Krebsbehandlung: Optimierung der CAR-T-Zelltherapie

Bereits 2024 zeigte die Arbeitsgruppe von Professor Sebastian Kobold am LMU Klinikum, dass der Stoff Prostaglandin E2 in der Umgebung eines Tumors die Killerzellen (sogenannte T-Zellen) des Immunsystems blockieren kann, sodass sie die Krebszellen nicht angreifen. Das ist einer der Gründe, warum therapeutische CAR-T-Zellen bislang bei sogenannten soliden Tumoren wie etwa Darm- oder Brustkrebs nicht erfolgreich sind.

Nun hat Kobolds Team der Immunopharmakologie in der Abteilung für Klinische Pharmakologie die Erkenntnis praktisch genutzt. Die Forschungsprojekte erfolgten in enger Zusammenarbeit mit der Gruppe von Professor Jan Böttcher an der Universität Tübingen. Die Forschenden haben die CAR-T-Zellen so verändert, dass das Prostaglandin E2 nicht mehr an ihnen andocken kann. So können die CAR-T-Zellen auch feste Krebsherde zerstören. Die neue Studie wurde kürzlich im Fachjournal Nature Biomedical Engineering veröffentlicht.

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Das Immunsystem eines Krebspatienten „scharf“ auf die Tumorzellen im Körper zu stellen und die lebensgefährliche Erkrankung zu bekämpfen – das funktioniert mit CAR-T-Zellen bei Patientinnen und Patienten mit bestimmten Leukämien (Blutkrebs) und Lymphomen (Lymphdrüsenkrebs) in vielen Fällen sehr gut. Das heißt: Der Krebs verschwindet oder entwickelt sich zumindest nicht so weiter, dass die Patientinnen sterben.

CAR-T steht für „chimärer Antigenrezeptor in T-Zellen“. T-Zellen sind Zellen des Immunsystems. Ihren „normalen“ Angriffsversuchen entziehen sich die Krebszellen durch diverse molekulare Tricks. So erkennen die Immunzellen ihre Gegner, die Krebszellen, gar nicht mehr. Im Zuge der Therapie werden den Patientinnen nun T-Zellen entnommen, die gentechnisch so bearbeitet werden, dass sie ein bestimmtes Eiweiß (CD19) auf ihrer Oberfläche produzieren. Wenn die CAR-T-Zellen in den Körper gegeben werden, sorgt CD19 dafür, dass die CAR-T-Zellen die Krebszellen erkennen und zielgenau daran binden. Die Krebszellen sterben daraufhin ab.

Sogenannte solide Tumoren wie Darm-, Brust-, Prostata- oder Lungenkrebs haben allerdings Mechanismen entwickelt, mit denen sie die CAR-T-Zellen unwirksam machen. „Wir verstehen aber die dahinterstehenden molekularen Mechanismen immer besser“, sagt Kobold. Sein Team hat zum Beispiel nachgewiesen, dass Prostaglandin E2 (PGE2) in der Mikroumgebung die Funktion von T-Zellen unterdrückt, indem es an spezielle Rezeptoren auf der Oberfläche der T-Zellen bindet.

Jetzt haben die Münchner Forschenden und ihre Kollegen therapeutische CAR-T-Zellen gentechnisch bearbeitet. Sie sind daraufhin nicht mehr in der Lage, diese speziellen Rezeptoren herzustellen. Die Folge: PGE2 kann nicht mehr an die CAR-T-Zellen binden und seine immununterdrückende Wirkung entfalten. Das zeigte sich daran, dass die CAR-T-Zellen in Mäusen mit Brust- oder Bauchspeicheldrüsenkrebs die Tumoren in Schach hielten. Und auch in Tumorproben aus Patienten mit Bauchspeicheldrüsen- und Darmkrebs sowie neuroendokrinen Tumoren erwiesen sich diese CAR-T-Zellen als höchst effektiv.

„Unser neuer Ansatz soll bald auch in klinischen Studien getestet werden“, sagt Janina Dörr, Erstautorin der Studie. Aber zunächst nicht mit Patientinnen mit soliden Tumoren, sondern mit Lymphom-Betroffenen. Auch hier profitieren bislang ja nur knapp die Hälfte der Behandelten von der CAR-T-Therapie. „Es ist nach unseren Erkenntnissen gut möglich, dass die Therapie mit ausgeschaltetem PGE2 deutlich erfolgreicher ist“, erklärt Kobold. Sollte das der Fall sein, könnte bei entsprechender Finanzierung eine Studie mit Patientinnen und Patienten mit soliden Tumoren folgen.

Janina Dörr, Lisa Gregor et al.: Ablation of prostaglandin E2 signalling through dual receptor knockout in CAR T cells enhances therapeutic efficacy in solid tumours. Nature Biomedical Engineering 2026